Sindromul Marfan

Sindromul Marfan

Astazi se stie ca sindromul Marfan este determinat de o anomalie autozomal dominanta a genei FBN1 de pe cromozomul 15. FBN1 codifica o proteina numita fibrilina, cu rol esential in formarea fibrelor elastice ale tesutului conjunctiv.

Cazurile medicale care se ascund in spatele figurilor celebre ale istoriei ne fascineaza deopotriva ca medici si ca oameni. Alwyn Burridge, o specialista in egiptologie de la Universitatea din Toronto, si-a propus sa descopere misterul faraonului Akhetaton (fondatorul cultului monoteist, sotul frumoasei Nefertiti si tatal celebrului Tutankhamon), dovedind cu argumente stiintifice ca a suferit de sindrom Marfan. De-a lungul istoriei au existat multe personaje celebre care se pare ca au fost afectate de aceeasi anomalie genetica: Iulius Cezar, Maria Stuart, violonistul Nicolo Paganini, Abraham Lincoln, Sergei Rachmaninoff, Charles de Gaulle. In ultima vreme se vehiculeaza dovezi ca si Ossama bin Laden ar avea sindrom Marfan. de dr. Andreea Hodorogea Sindromul Marfan este una din cele mai frecvente afectiuni mostenite genetic, avand o incidenta intre 1/10.000 si 1/5.000 de locuitori. Afecteaza in mod egal barbatii si femeile si este distribuit relativ uniform in cadrul diferitelor grupuri etnice. In 1896, in cadrul unei intalniri a Asociatiei Medicale din Paris, Bernard Marfan a descris boala care ii poarta numele. Marfan a prezentat atunci cazul unei fetite in varsta de 5 ani, care avea membrele disproportionat de lungi. Ulterior, s-au descris si alte anomalii in cadrul sindromului Marfan, inclusiv arahnodactilia, malformatiile cardiovasculare si subluxatia cristalinului, iar o data cu evolutia stiintelor medicale, cercetarea s-a extins pana la nivel molecular. Astazi se stie ca sindromul Marfan este determinat de o anomalie autozomal dominanta a genei FBN1 de pe cromozomul 15. FBN1 codifica o proteina numita fibrilina, cu rol esential in formarea fibrelor elastice ale tesutului conjunctiv. Lipsa suportului structural al fibrilinei la nivelul diferitelor tesuturi determina o serie de consecinte grave, in special la nivel musculoscheletic, cardiac si ocular. O caracteristica importanta a sindromului Marfan este varietatea de expresie fenotipica a mutatiei genei fibrilinei. Pacientii nu seamana foarte bine intre ei, sindromul putandu-se prezenta sub diverse aspecte clinice, care devin tot mai evidente o data cu inaintarea in varsta, astfel incat diagnosticul este adesea mai dificil la copii decat la adulti. Frecvent, pacientii pot avea doar manifestari minore si diagnosticul se pune atunci cand dezvolta simptome cardiovasculare sau probleme de vedere. Data fiind variabilitatea de expresie, nu exista un semn patognomonic pentru sindromul Marfan. Diagnosticul se pune pe baza examenului clinic, care evidentiaza anomaliile tipice. Recent, au fost propuse drept criterii de diagnostic doar manifestarile cardiace, osoase si oculare, desi pot fi afectate si alte tesuturi (musculatura scheletica, fasciile, tesutul adipos, pielea si tractul respirator). Pentru diagnosticul de sindrom Marfan, in absenta unui istoric familial pozitiv, sunt necesare criteriile majore in cadrul afectarii a cel putin 2 organe si implicarea unui al treilea organ. In caz de istoric familial de sindrom Marfan, sunt necesare doar un criteriu major in cadrul afectarii unui organ si un criteriu minor in cadrul afectarii altui organ. Ceea ce frapeaza la pacientii cu sindrom Marfan este aspectul de arahnodactilie: au membrele extrem de lungi, bratele lor desfacute avand o lungime mai mare decat inaltimea si de obicei au degetele lungi si subtiri. Articulatiile sunt laxe, permitand miscari dincolo de limitele normale (hipermobilitate). Fata pacientilor poate fi de asemenea lunga si ingusta, pot avea diverse deformari ale coloanei vertebrale (cifoza toracala sau lombara, scolioza, spondilolistezis). Un alt aspect important este pectus excavatum (stern infundat, putand duce la tulburari de respiratie), pectus carinatum (stern impins spre exterior) si, la o mica parte dintre pacienti, pectus excavatum la nivelul unui hemitorace si pectus carinatum la nivelul celuilalt hemitorace. Manifestarile cardiovasculare sunt cele mai importante, pentru ca pot deveni amenintatoare de viata. Ele se dezvolta in final la aproape 90% dintre pacienti. Cel mai frecvent apare dilatatia aortica, din cauza slabirii peretelui arterial, lipsit de suportul structural al fibrilinei. Aceasta predispune la disectie aortica, o complicatie potential fatala. Se mai descriu prolapsul de valva mitrala, care poate determina tulburari de ritm si rareori moarte subita. Endocardita infectioasa afecteaza cel mai frecvent la pacientii cu sindrom Marfan valva mitrala anormala. Desi anomaliile oculare nu sunt amenintatoare de viata, sunt importante pentru ca pot fi primul indiciu de boala. De exemplu, aproximativ 70% dintre pacientii cu sindrom Marfan au luxatie de cristalin, acesta fiind un semn important pentru diagnostic, intrucat apare in foarte putine afectiuni. Nu exista investigatii paraclinice specifice pentru diagnosticul sindromului Marfan, care este prin excelenta un diagnostic clinic. Analizele de biologie moleculara care evidentiaza mutatiile de la nivelul genei fibrilinei nu sunt utile ca teste de diagnostic (pot exista mutatii ale genei FBN1 care nu determina sindrom Marfan) si nici ca teste prenatale in sarcinile cu risc (determinarea ultrasonografica a lungimii membrelor fetale ar putea fi mai utila). Investigatiile imagistice pot fi utile pentru sustinerea diagnosticului: radiografiile standard evidentiaza modificarile scheletice, examenul computer tomografic poate arata protruzia acetabulara, studiile de rezonanta magnetica sunt utile pentru ectazia durala si protruzia acetabulara, prin ultrasonografia oculara se pot masura axele globului ocular. Electrocardiograma este investigatia de prima intentie pentru evidentierea anomaliilor cardiace, putand arata inversarea undelor T (in prolapsul de valva mitrala), anomalii de conducere, aritmii, deviere axiala stanga (in caz de cardiomegalie). Ecocardiografia este utila pentru diagnosticul anomaliilor morfologice ale cordului, dar poate evidentia si degradarea progresiva a functiei cardiace, determinata in special de anomaliile valvulare. Tratamentul medical urmareste sa previna insuficienta cardiaca, principala cauza de deces la pacientii cu sindrom Marfan. Pentru a reduce stresul asupra aparatului valvular aortic si mitral, se folosesc b blocante si medicamente care scad postsarcina (de exemplu, nitroprusiatul). Mai nou se studiaza efectul blocantelor de canale de calciu (de exemplu, Verapamilul). Intrucat majoritatea pacientilor au valve anormale sau protezate, este necesara profilaxia cu antibiotice inaintea procedurilor care pot produce bacteriemie. Uneori, afectarea valvulara mitrala si regurgitarea pot deveni atat de severe, incat necesita refacerea chirurgicala si, cand aceasta nu mai e suficienta, chiar protezare. Dilatarea arcului aortic si insuficienta valvulara aortica pot necesita de asemenea refacere chirurgicala sau protezare, care este obligatorie in disectia acuta de aorta. Unii chirurgi sustin protezarea profilactica la pacientii cu dilatatie progresiva de aorta si istoric familial de moarte subita de cauza cardiovasculara. Dintre manifestarile scheletice, scolioza necesita interventie medicala pentru ca poate determina disfunctie respiratorie progresiva (s-au propus exercitii de tonifiere a musculaturii paravertebrale si folosirea de orteze). Agravarea progresiva a scoliozei necesita interventie chirurgicala de corectie, ca si celelalte modificari ale peretelui toracic, care, atunci cand sunt foarte severe, pot afecta functia cardiovasculara. Netratati, pacientii cu sindrom Marfan au o viata mai scurta cu o treime fata de populatia sanatoasa, decesul survenind cel mai frecvent pin disectie aortica sau prin insuficienta cardiaca congestiva determinata de anomaliile valvulare aortice si/sau mitrale. Prognosticul pacientilor cu sindrom Marfan s-a imbunatatit remarcabil in ultimii ani datorita posibilitatilor de diagnostic precoce si datorita aplicarii unor tehnici chirurgicale si farmacologice moderne. Pana nu demult, femeile cu sindrom Marfan erau sfatuite sa nu ramana insarcinate, datorita riscului de dilatatie si disectie aortica. Aceasta complicatie este prevenita azi prin monitorizarea ecocardiografica si folosirea b blocantelor. Nasterea prin operatie cezariana este recomandata atunci cand travaliul se prelungeste, pentru a reduce solicitarea cordului. Gravidele cu sindrom Marfan, avand risc de 50% de a transmite anomalia, necesita consiliere genetica. Multi oameni reactioneaza cu teama sau vinovatie atunci cand in familia lor se diagnosticheaza o boala genetica. Uneori, sindromul Marfan poate avea manifestari atat de severe, incat determina retragerea pacientilor din viata sociala. Pacientii si familiile lor pot beneficia de consiliere psihologica pentru a-si accepta boala si a invata sa traiasca cu ea. Criteriile Berlin (revizuite in 1986) pentru diagnosticul sindromului Marfan Tip Criterii majore Criterii minore scheletice Pentru diagnostic sunt necesare cel putin 2 criterii majore sau un criteriu major si 2 criterii minore Pectus carinatum Pectus excavatum, care necesita interventie chirurgicala Scaderea raportului distantelor vertex-simfiza pubiana/simfiza pubiana-sol sub 0,85 Cresterea raportului lungime brate/inaltime peste 1,05 Semnul pumnului (policele si indexul se suprapun cand inconjoara articulatia radiocarpiana contralaterala) Semnul policelui (Steinberg) (policele flexat in palma depaseste marginea ulnara a mainii) Scolioza cu unghi peste 20 sau spondylolistesis Deformarea piciorului in pes planovalg Protruzia acetabulara de orice grad (observata la radiografia AP a pelvisului) Pectus excavatum de severitate moderata Hiperlaxitate articulara Bolta palatina ogivala Dolicocefalie, hipoplazie malara, enoftalmie, retrognatie, fante palpebrale oblice in jos oculare Pentru diagnostic sunt necesare fie criteriul major, fie 2 criterii minore Ectopia lentis (luxatia cristalinului) Cornee plana Alungirea axei globului ocular (masurata ultrasonografic) Iris hipoplazic sau musculatura ciliara hipoplazica ce determina miopie cardiovasculare Pentru diagnostic sunt suficiente fie un criteriu major, fie un criteriu minor Dilatatia aortei ascendente Disectia aortei ascendente Prolapsul valvei mitrale Dilatatia arterei pulmonare in absenta unei cauze evidente la pacienti sub 40 de ani Calcificarea inelului valvei mitrale la pacienti sub 40 de ani Dilatatia sau disectia aortei descendente toracice sau abdominale la pacienti sub 50 de ani pulmonare Pentru diagnostic este necesar un criteriu minor Nu exista Pneumotorax spontan Bule apicale piele si meninge Pentru diagnostic sunt necesare criteriul major sau un criteriu minor Ectazia durala evidentiata prin RMN sau TC Vergeturi atrofice, neasociate cu sarcina sau solicitarile mecanice Hernii recurente sau postoperatorii istoric familial Pentru diagnostic este necesar un criteriu major Parinte, copil sau frate/sora care indeplineste unul din criteriile: Prezenta mutatiei care determina sindromul Marfan la nivelul genei FBN1 Prezenta unui haplotip mostenit al genei FBN1, asociat cu diagnosticul de sindrom Marfan in familie Nu exista Bibliografie The American Heritage Stedman's Medical Dictionary Copyright © 2002, 2001, 1995 by Houghton Mifflin Company. Kainulainen K., Pulkkinen L., Savolainen A., Kaitila I., Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. N Engl. J. Med. 1990; 323: 935-939. De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C., Hennekam R.C., Pyeritz R.E. Revised criteria for the Marfan syndrome. Am J Med. Genet. 1996; 62: 417-426. Lipscomb K.J., Clayton-Smith J., Harris R. Evolving phenotype of Marfans syndrome. Arch. Dis. Child 1997; 76: 41-46. Maumenee I.H. The eye in the Marfan syndrome. Trans Am Ophthalmol. Soc. 1981; 79: 684-733[Medline]. McKusick V.A. The cardiovascular aspects of Marfan's syndrome: A heritable disorder of connective tissue. Circulation 1955; 11: 321-342. Murdoch J.L., Walker B.A., Halpern B.L. et al. Life expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. N. Engl. J. Med. 1972 Apr. 13; 286(15): 804-8[Medline]. Shores J., Berger K.R., Murphy E.A., Pyeritz R.E. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta- adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N. Engl. J. Med. 1994 May 12; 330(19): 1.335-41[Medline]. Tachdjian M.O. Marfan's syndrome. In: Herring J.A., ed. Tachdjian's Pediatric Orthopaedics. Philadelphia, P.A.; W.B. Saunders; 1990:829-837.